Leczenie bólu ostrego w przebiegu infekcji wirusem SARS-CoV-2

Jednym z częstych objawów infekcji SARS-CoV są bóle z układu mięśniowo -szkieletowego (głównie mialgie), które obserwowano u ponad 40% pacjentów hospitalizowanych z powodu infekcji SARS-CoV-2 [1]. Bóle mięśni mogą pojawić się przed lub wraz z innymi objawami ogólnoustrojowymi infekcji, raczej są uogólnione i mają umiarkowane nasilenie.

W praktyce klinicznej należy wziąć pod uwagę także fakt, iż wirusy z rodziny SARS-CoV mogą być także przyczyną ostrego zapalenia mięśni, objawiającego się silnym dobrze zlokalizowanym bólem, tkliwością, osłabieniem i obrzękiem mięśni (głównie podudzi), a objawy te pojawiają zwykle później niż objawy ogólnoustrojowe infekcji wirusowej. Objawy zapalenia mięśni mają zwykle łagodny przebieg i ustępują zwykle w ciągu 1 tygodnia. W skrajnych przypadkach może jednak dojść do radbomiolizy i mioglobinurii, stad konieczność dokładnego monitowania stanu pacjenta i poziomu kinazy kreatyninowej. [2,3]

Dokładny mechanizm powstawania bólu mięśni i zapalenia mięśni w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 nie został dokładnie poznany, jakkolwiek na podstawie obserwacji chorych z infekcją wirusem grypy A i B można stwierdzić, iż może być związany z bezpośrednim naciekiem wirusowym, uszkodzeniem włókien mięśniowych i/lub lokalną reakcją immunologiczną z uwolnieniem cytokin prozapalnych. [2]

W leczeniu objawowym mialgii należy stosować leki przeciwbólowe. Ze względu na mechanizm powstawania, ból mięśni w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 jest typowo zapalny, dlatego lekami z wyboru powinny być NLPZ z uwzględnieniem ich profilu bezpieczeństwa. W przypadku pacjentów, u których NLPZ są przeciwwskazane lub powodują objawy niepożądane, można wykorzystać inne leki nieopioidowe, a w razie wskazań klinicznych także analgetyki opioidowe, zgodnie z drabiną analgetyczną WHO.

Bóle głowy mogą być także częstym objawem infekcji wirusowej. Obserwowano je u około 8% chorych hospitalizowanych z powodu infekcji SARS-CoV-2 [1]. Mechanizm powstawania bólu głowy w odpowiedzi na infekcję wirusową jest najpewniej związany z uwolnieniem cytokin prozapalnych, chemokin, aktywacją prostaglandyn i następowym zapaleniem neurogennym w obrębie układu trójdzielnego. [4,5]. Ze względu na mechanizm powstawania tego rodzaju bólu lekami z wyboru powinny być NLPZ, z uwzględnieniem ich profilu bezpieczeństwa. W przypadku pacjentów, u których NLPZ są przeciwwskazane lub powodują objawy niepożądane, można wykorzystać inne analgetyki nieopioidowe.

Kontrowersje dotyczące bezpieczeństwa stosowania NLPZ w trakcie infekcji SARS-CoV-2 pojawiły się po doniesieniach dotyczących możliwego niekorzystnego wpływu ibuprofenu na ryzyko i przebieg zakażenia SARS-CoV-2. Doniesienia te zostały zdementowane zarówno przez Europejską Agencję Leków, jak i WHO. [6]. EMA podkreśla, że obecnie brak jest dowodów naukowych na związek pomiędzy stosowaniem ibuprofenu a pogorszeniem przebiegu COVID-19. Podobnie WHO w stanowisku z dnia 19 kwietnia 2020 nie zaleca rezygnowania ze stosowania ibuprofenu jako leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem SARS-CoV-2.

Zalecenia brytyjskiego Instytutu NICE wskazują, że NLPZ poprzez mechanizm przeciwzapalny zmniejszają objawy infekcji wirusowej, w tym gorączkę, jakkolwiek ich wpływ na maskowanie objawów i pogarszanie ostrej infekcji układu oddechowego wymaga dowodów naukowych. [7]

W praktyce klinicznej nie należy jednak zapominać o dotychczas stosowanych zasadach wyboru leku z grupy NLPZ do terapii gorączki lub/i bólu, gdzie zawsze należy uwzględniać ryzyko powikłań narządowych indukowanych NLPZ (głównie ze strony przewodu pokarmowego i układu krążenia).

Obecnie w Polsce do stosowania dożylnego dostępne są preparaty ketoprofenu, deksketoprofenu, od niedawna ibuprofenu oraz diklofenaku. Są to leki o krótkim, nie przekraczającym 2 godzin okresie półtrwania na obwodzie, co powoduje przy prawidłowym dawkowaniu i nawodnieniu pacjenta niewielkie ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Ketoprofen i deksketoprofen nie są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, ulegają sprzęganiu, co redukuje ryzyko interakcji lek – infekcja wirusowa [8]

Rekomendowanie paracetamolu jako leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego pierwszego wyboru w trakcie infekcji SARS-CoV-2 nie zawsze jest bezpieczne dla pacjentów z uwagi na parametry farmakokinetyczne paracetamolu. Paracetamol jest metabolizowany głównie przez 2 izoenzymy cytochromu P450- CYP1A2 oraz CYP2E1, a następnie dochodzi do sprzęgania metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Infekcja wirusowa i związany z nią wyrzut interferonu i innych cytokin mogą wpływać niekorzystnie na aktywność metaboliczną izoenzymów cytochromu P450, co paradoksalnie może indukować eskalację ryzyka działań niepożądanych u pacjentów stosujących paracetamol.

W leczeniu bólu i gorączki w przebiegu COVID-19 może być stosowany metamizol. Lek charakteryzuje się brakiem istotnych klinicznie interakcji z lekami stosowanymi w leczeniu zakażeń SARS-CoV-2. Warto pamiętać, że wykazano w badaniach eksperymentalnych, że metamizol oddziałuje na proteazę (Mpro) wirusa SARS-CoV-2, kontrolując jego replikację i transkrypcję. [9]

Wirus SARS-Cov2 może wykazywać cechy neurotropizmu i może trafiać drogą nerwów obwodowych do pnia mózgu, co potencjalnie może doprowadzać do nasilenia niewydolności oddechowej lub nagłego zatrzymania oddechu. [10] U pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 z uwagi na potencjalne lub rzeczywiste ryzyko występowania zaburzeń oddychania, decyzje terapeutyczne dotyczące leczenia analgetykami opioidowymi bólu ostrego muszą być podejmowane indywidualnie po dokonaniu analizy korzyści w stosunku do potencjalnego ryzyka działań niepożądanych. W terapii należy wybierać analgetyki opioidowe, które z uwagi na profil farmakokinetyczno- farmakodynamiczny charakteryzują się niskim ryzykiem wystąpienia depresji oddechowej. Dawka stosowanego opioidu powinna być najmniejsza skuteczna, ustalona w drodze miareczkowania, skorelowana z natężeniem bólu, a pacjent powinien być poddany ścisłej obserwacji.

Leczenie pacjenta w poradni leczenia bólu w aspekcie infekcji wirusem SARS-CoV-2

Większość pacjentów z bólem przewlekłym to osoby starsze, z chorobami współistniejącymi, co stawia je w grupie podwyższonego ryzyka infekcją wirusową. Ze względu na konieczność ograniczania ryzyka przenoszenia infekcji wirusowej proponujemy zmniejszenie liczby wizyt osobistych w poradniach leczenia bólu do pacjentów z zaostrzeniem bólu (CRPS, bóle głowy, NT), pacjentów w kryzysie bólowym, chorych na nowotwór, z współistniejącymi chorobami psychicznymi (myśli samobójcze, ciężka depresja).

W trakcie wizyty personel medyczny powinien przestrzegać ogólnych zasad ochrony osobistej. U pacjenta należy przeprowadzić wywiad w kierunku objawów zakażenia oraz wykonać pomiar temperatury ciała.

Należy pamiętać, że w dobie epidemii przewlekłe dolegliwości bólowe u pacjenta mogą być nasilane przez stres związany z ryzykiem infekcji, izolacją społeczną, ograniczonym dostępem do metod wielokierunkowego leczenia bólu, zmniejszoną aktywnością fizyczną. Z tego względu pacjent powinien pozostawać w opiece i mieć możliwość uzyskania porady lekarskiej w poradni leczenia bólu, najlepiej z zastosowaniem telemedycyny.

Ze względu na ograniczony dostęp do placówek ochrony zdrowia można zalecić pacjentowi z bólem przewlekłym stosowanie metod samo-leczenia – ćwiczenia fizyczne, odpowiednia higiena snu, relaksacja, medytacja, akupresura, TENS, termoterapia – w zależności od wskazań klinicznych.

Pacjent stosujący farmakoterapię powinien mieć zapewniony dostęp do recept na analgetyki, koanalgetyki, powinien być monitorowany pod kątem optymalnej kontroli bólu, prawidłowego dawkowania leków, objawów niepożądanych, stosowania się do zaleceń terapeutycznych.

Analgetyki nieopioidowe

Zarówno EMA, jak i WHO nie zalecają rezygnowania ze stosowania NLPZ jako leków przeciwbólowych u pacjentów przyjmujących je przewlekle, u których istnieje podejrzenie lub rozpoznano SARS-CoV-2. Na obecnym etapie wiedzy i dostępnych dowodów naukowych brak jest jakichkolwiek wskazań do zmiany stosowanego leczenia analgetykami nieopioidowymi.

Pacjent stosujący NLPZ przewlekłe powinien być poinformowany, że leki te mogą maskować objawy infekcji i powinien zwracać uwagę na nowo pojawiające się bóle mięśniowe oraz nawet niewielkie podwyższenie temperatury ciała. [11]

Analgetyki opioidowe

Pacjenci leczeni analgetykami opioidowymi powinni być regularnie w zależności od sytuacji klinicznej monitorowani pod kątem kontroli bólu, dawkowania leków, objawów niepożądanych, stosowania się do zaleceń terapeutycznych oraz ewentualnych objawów odstawiennych.

Pacjenci leczeni analgetykami opioidowymi u których rozpoznano infekcję o etiologii SARS-CoV- 2 powinni nadal kontynuować terapię, jednak należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje z lekami przeciwwirusowymi. Interakcje leków stosowanych w leczeniu bólu z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu infekcji SARS-CoV-2 zebrano w tabeli nr 1.

Tabela nr 1.

Należy także zwrócić uwagę na potencjalną możliwość indukowania przez niektóre analgetyki opioidowe immunosupresji, co dotyczy to w szczególności morfiny i fentanylu. Tramadol może wzmagać odporność zarówno humoralną jak i komórkową, z kolei buprenorfina, oksykodon i tapentadol wykazuje działanie obojętne w tym zakresie. [12] Należy jednak pamiętać, że nieodpowiednio kontrolowany ból przewlekły również może powodować immunosupresję.

Stosowanie koanalgetyków u pacjenta z rozpoznaniem infekcji SARS-CoV-2

Steroidy stosowane systemowo mogą zaburzać odpowiedz immunologiczną. Immunosupresja może pojawić się także po miejscowym podaniu steroidu (np. zewnątrzoponowo) i utrzymywać się do 3-4 tygodni po podaniu 80 mg metylprednizolonu, krócej po podaniu deksametazonu lub betametazonu. Ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko infekcji wirusowej należy brać pod uwagę aspekty bezpieczeństwa, decydując się na miejscowe podanie steroidu. [11]

U pacjentów stosujących dotychczas gabapentynę lub pregabalinę należy liczyć się z potencjalną możliwością nasilania zaburzeń wentylacji w mechanizmie ośrodkowym. Decyzja o kontynuacji stosowania tych leków, zwłaszcza w sytuacji wystąpienia zagrożenia depresją oddechową, musi być podejmowana indywidualnie, a pacjent powinien być monitorowany.

Najistotniejsze interakcje farmakokinetyczne koanalgetyków z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi u pacjentów z COVID-19 zebrano w tabeli poniżej.

Kanabinoidy

Jak dotychczas nie prowadzono żadnych badań eksperymentalnych i klinicznych dotyczących wpływu kanabinoidów na wirusy z grupy SARS-CoV i przebieg samej infekcji. Nie jest jasne, czy efekt przeciwzapalny kanabinoidów CBD i THC, wykorzystywany w medycynie bólu, może osłabiać zdolność do zwalczania infekcji wirusowej u ludzi. Potencjalnie kanabinoidy mogą jednak zmniejszać patologiczną reakcję immunologiczną (tzw. burza cytokinowa) w przebiegu infekcji SARS-CoV-2. [13]

W dobie epidemii COVID-19 należy z ostrożnością podchodzić do niepotwierdzonych medialnych informacji dotyczących potencjalnego antywirusowego efektu kanabinoidów. Leczenie kanabinoidami natomiast należy kontynuować u chorych, u których jest to medycznie uzasadnione (chory na nowotwór, pacjent z bólem przewlekłym). [14]

W przypadku stosowania kanabinoidów, szczególnie CBD należy pamiętać , że CDB jest inhibitorem CYP3A4 i może indukować niekorzystne interakcje z lopinawirem , rytonawirem i atazanawirem, jakkolwiek praktyczne znaczenie tych interakcji nie jest znane na chwilę obecną. Jednak w przypadku konieczności jednoczasowego stosowania CBD i wymienionych leków należy zachować ostrożność [15]

Leki stosowane w leczeniu bólu, a ryzyko wydłużenia odstępu QTc

U pacjentów stosujących analgetyki i koanalgetyki należy pamiętać o możliwości wydłużenia przez nie QTc. Ma to istotne znaczenie kliniczne i wymaga monitorowania w sytuacji, kiedy u pacjenta w leczeniu przeciwwirusowym zostanie zastosowana chlorochina lub hydroksychlorochina. W tabeli zebrano leki stosowane w leczeniu bólu, które mogą indukować wydłużenie QTc i potencjalnie wpływać na zwiększenie ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca .

Zabiegi interwencyjne u pacjentów z bólem przewlekłym

W celu minimalizowania ryzyka zakażeń SARS-CoV-2 należy ustalić priorytety dotyczące procedur i pilnych interwencji. Zastosowanie zabiegów interwencyjnych należy ograniczyć do sytuacji związanych z powikłaniami implantowanych neurostymulatorów lub pomp, chorych z popunkcyjnymi bólami głowy, z ostrym bólem pourazowym, chorych na nowotwór (zabiegi neurodestrukcyjne, ból kostny), chorych z bólem niepoddającym się innym formom leczenia, chorych z zespołami z ucisku z deficytem neurologicznym, chorych z ostrym bólem głowy/twarzy leczonych blokadami. [11]

W każdym przypadku należy rozważyć możliwości bezpiecznego przeprowadzenia zabiegu interwencyjnego, zarówno dla pacjenta, jak i personelu medycznego, zaangażować jak najmniejszą liczbę personelu medycznego, skrócić czas pobytu pacjenta w poradni.

Ból jako następstwo infekcji SARS-CoV-2 i/lub jej leczenia

Należy się liczyć z tym, że ból przewlekły może być następstwem infekcji wirusami z grupy SARS-CoV.

Pacjenci leczeni z powodu niewydolności oddechowej z zastosowaniem steroidów w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 mogą cierpieć z powodu bólu stawów, martwicy aseptycznej kości i osteoporozy. Badania epidemiologiczne przeprowadzone po epidemii SARS w 2003 r pokazują, że martwica aseptyczna może występować u 5-58% chorych, a ryzyko zależy od dawki i czasu stosowania steroidu w terapii niewydolności oddechowej. Ryzyko wynosiło 13% u chorych otrzymujących całkowitą dawkę > 3 g prednizolonu. Objawy martwicy miały tendencje do ustępowania w ciągu 5 letniej obserwacji. [16]

Badania prowadzone u chorych na grypę pokazały, że po 3 miesiącach po ustąpieniu infekcji wirusowej utrzymywały się objawy takie jak zmęczenie (23% pacjentów), mialgie (14%) oraz bóle stawów (11%). Objawy te były skorelowane z nasileniem stresu oksydacyjnego w trakcie ostrej infekcji w 3 miesiącu po przebyciu infekcji. [17]

Ze względu na neurotropizm wirusa SARS-CoV-2 należy się liczyć także z wystąpieniem powikłań neurologicznych z współistniejącym bólem lub skutkujących wystąpieniem bólu przewlekłego, takich jak mononeuritis, także z zajęciem n. czaszkowych, zespół Guillain-Barré, poprzeczne zapalenie rdzenia, zapalenie mózgu, móżdżku, opon mózgowo-rdzeniowych, poinfekcyjny z. Parkinsona, zespół przewlekłego zmęczenia [18].

Stosowanie leków przeciwwirusowych stosowanych w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 nie wiąże się na dzień dzisiejszy z istotnym klinicznie wzrostem ryzyka występowania neuropatii, a jednym z elementów niskiego ryzyka jest krótszy niż w leczeniu infekcji HIV czas stosowania leków przeciwwirusowych, jakkolwiek wymagany jest dłuższy czas obserwacji w celu ostatecznej oceny ryzyka [19].

Piśmiennictwo:

1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;:]. Lancet. 2020;395(10223):497–506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
2. Crum-Cianflone NF. Nonbacterial myositis. Curr Infect Dis Rep. 2010;12(5):374‐382. doi:10.1007/s11908-010-0118-z
3. Cardin SP, Martin JG, Saad-Magalhães C. Clinical and laboratory description of a series of cases of acute viral myositis. J Pediatr (Rio J). 2015;91:442---47
4. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis. 2005;5(11):718‐725. doi:10.1016/S1473-3099(05)70270-X
5. Matsuda M, Huh Y, Ji RR. Roles of inflammation, neurogenic inflammation, and neuroinflammation in pain. J Anesth. 2019;33(1):131‐139. doi:10.1007/s00540-018-2579-4
6. European Medicines Agency. EMA gives advice on the use of non-steroidal anti-inflammatories for Covid-19.EMA/136850/2020][https://www.who.int/publications-detail/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(nsaids)-in-patients-with-covid-19
7. Acute use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for people with or at risk of COVID-19. NICE Guidelines, Publication date: April 2020.
8. Tymiński R, Woroń J. Niekorzystne Interakcje leków, aspekty kliniczne i prawne , Medical Tribune 2020
9. Omar A. Molecular Docking Reveals the Potential of Aliskiren, Dipyridamole, Mopidamol, Rosuvastatin, Rolitetracycline and Metamizole to Inhibit COVID-19 Virus Main Protease. ChemRxiv 2020. Preprint. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12061302.v1
10. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients [published online ahead of print, 2020 Feb 27]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25728. doi:10.1002/jmv.25728
11. Shanthanna H, Strand NH, Provenzano DA, et al. Caring for patients with pain during the COVID-19 pandemic: consensus recommendations from an international expert panel [published online ahead of print, 2020 Apr 7]. Anaesthesia. 2020;10.1111/anae.15076. doi:10.1111/anae.15076
12. Zajączkowska R, Leppert W, Mika J, et al. Perioperative Immunosuppression and Risk of Cancer Progression: The Impact of Opioids on Pain Management. Pain Res Manag. 2018;2018:9293704. Published 2018 Sep 19. doi:10.1155/2018/9293704
13. Hill KP. Cannabinoids and the Coronavirus. Cannabis and Cannabinoid Research, Volume 5, Number 2, 2020
14. Brown JD. Cannabidiol as prophylaxis for SARS-CoV-2 and COVID-19? Unfounded claims versus potential risks of medications during the pandemic [published online ahead of print, 2020 Mar 31]. Res Social Adm Pharm. 2020;S1551-7411(20)30300-4. doi:10.1016/j.sapharm.2020.03.020
15. Woroń J. Chory na nowotwór , interakcje analgetyków i leków stosowanych w terapii objawów współtowarzyszących. Medical Education 2019
16. Griffith JF. Musculoskeletal complications of severe acute respiratory syndrome. Semin Musculoskelet Radiol. 2011;15(5):554–560. doi:10.1055/s-0031-1293500
17. Ng MP, Lee JC, Loke WM, et al. Does influenza A infection increase oxidative damage?. Antioxid Redox Signal. 2014;21(7):1025‐1031. doi:10.1089/ars.2014.5907
18. Carod-Artal FJ. Neurological complications of coronavirus and COVID-19. Complicaciones neurológicas por coronavirus y COVID-19. Rev Neurol. 2020;70(9):311‐322. doi:10.33588/rn.7009.2020179
19. Litt’s Drug Eruption &Reaction Manual, ed. NH Shear, CRC Press 2020